เครื่องปฏิกรณ์ชีวภาพแบบใช้ครั้งเดียวขนาด 200 ลิตรทำงานที่ 4.2 กรัม/ลิตร และทีมนำร่องก็พอใจ สิบแปดเดือนต่อมา โคลนแบบเดียวกันนี้ก็ได้เข้าสู่รางสเตนเลสขนาด 2,000 ลิตร และเครื่องหมุนเหวี่ยงแบบซ้อนดิสก์จะปิดบังตัวเองภายในสี่สิบนาทีหลังการเก็บเกี่ยว โมเลกุลไม่เปลี่ยนแปลง กระบวนการนี้ทำ

การพัฒนายาทางชีววิทยามักถูกอธิบายว่าเป็นโปรแกรมทางวิทยาศาสตร์ เมื่อถึงเวลาที่ผู้สมัครยื่นเรื่องยาตัวใหม่ที่กำลังอยู่ในขั้นสอบสวน ก็กลายเป็นโครงการทุนเช่นกัน: สายการผลิตเซลล์ สื่อ เรขาคณิตของเครื่องปฏิกรณ์ชีวภาพ เรซินโครมาโตกราฟี ปริมาตรบัฟเฟอร์ สาธารณูปโภคที่สะอาด และกำลังการผลิตในการเติมเสร็จสิ้น มีความมุ่งมั่นหลายปีก่อนที่จะมีการผลิตชุดเชิงพาณิชย์ชุดแรก ความมุ่งมั่นเหล่านั้นมีราคาแพงในการย้อนกลับ ซึ่งเป็นเหตุผลว่าทำไมการสนทนาเกี่ยวกับอุปกรณ์จึงอยู่ในระยะที่หนึ่งมากกว่าในขั้นตอนทางวิศวกรรม

สิ่งต่อไปนี้จะพิจารณาเส้นทางการพัฒนาจากด้านกระบวนการ: สิ่งที่แต่ละขั้นตอนต้องการจากฮาร์ดแวร์ ที่ซึ่งการขยายขนาดมีแนวโน้มที่จะพัง และข้อกำหนดใดที่คุ้มค่าต่อการโต้แย้งตั้งแต่เนิ่นๆ

สิ่งที่การพัฒนายาทางชีววิทยาต้องส่งมอบ

การพัฒนายาทางชีววิทยาคือลำดับของการค้นพบ การสร้างเซลล์ กระบวนการและการพัฒนาเชิงวิเคราะห์ และการผลิต GMP ที่แปลงโมเลกุลที่ผลิตทางชีววิทยาให้เป็นยาที่ได้รับอนุมัติและทำซ้ำได้

ชีววิทยาคือการบำบัดซึ่งมีสารออกฤทธิ์ที่ผลิตหรือได้มาจากระบบที่มีชีวิต หมวดหมู่นี้ครอบคลุมถึงโปรตีนลูกผสมและโมโนโคลนอลแอนติบอดี วัคซีน ผลิตภัณฑ์จากเลือด การบำบัดด้วยเซลล์และยีน และโมเลกุลที่ซับซ้อนจากการหมัก เช่น โอลิโกแซ็กคาไรด์ในนมของมนุษย์

ผลที่ตามมา 3 ประการ ผลิตภัณฑ์ถูกกำหนดโดยกระบวนการของมัน เนื่องจากไกลโคซิเลชัน การรวมกลุ่ม แวเรียนต์ของประจุ และระดับโปรตีนของเซลล์เจ้าบ้าน ล้วนขึ้นอยู่กับวิธีการเจริญเติบโตของเซลล์และวิธีการจัดการเก็บเกี่ยว การเปลี่ยนแปลงกระบวนการเล็กๆ น้อยๆ สามารถย้ายคุณลักษณะด้านคุณภาพที่สำคัญได้ ดังนั้น ความสามารถในการเปรียบเทียบหลังจากการเปลี่ยนแปลงจึงถือเป็นแคมเปญแทนที่จะเป็นบันทึกช่วยจำ และต้นทุนของสินค้าถูกครอบงำโดยการทำให้บริสุทธิ์และการวิเคราะห์ ไม่ใช่โดยถังหมัก ซึ่งเป็นจุดที่งบประมาณเริ่มแรกจำนวนมากถูกใส่ผิดที่

การอ่านตารางย้อนหลังมีประโยชน์สำหรับการจัดซื้อจัดจ้าง ทุกแถวในคอลัมน์ทางชีววิทยาจะแปลเป็นอุปกรณ์ ประโยชน์ใช้สอย หรือวิธีการวิเคราะห์ที่ต้องมีก่อนจึงจะปล่อยอุปทานทางคลินิกออกมาได้

ต้นน้ำ: จับคู่ระบบ Expression กับเรือ

การพัฒนาขั้นต้นจะตัดสินว่ากระบวนการสามารถรักษาโปรไฟล์ไทเทอร์และสารเจือปนที่สอดคล้องกันในระดับเชิงพาณิชย์ได้หรือไม่ และผลลัพธ์นั้นขึ้นอยู่กับระบบการแสดงออก เครื่องปฏิกรณ์ชีวภาพ และความสัมพันธ์ของทั้งสองอย่างใกล้เคียงกัน

แพลตฟอร์ม Expression มาก่อน ฮาร์ดแวร์เป็นอันดับสอง

สายรังไข่ของหนูแฮมสเตอร์จีนยังคงมีโปรแกรมโมโนโคลนอลแอนติบอดีส่วนใหญ่ ระบบจุลินทรีย์ยังคงมีประสิทธิภาพสำหรับชิ้นส่วนและโปรตีนเชิงเดี่ยว และการหมักด้วยยีสต์หรือแบคทีเรียในขณะนี้สนับสนุนผลิตภัณฑ์ที่ซับซ้อนซึ่งครั้งหนึ่งเคยถือว่าเป็นสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมเท่านั้น ตัวเลือกนี้จะแก้ไขความต้องการออกซิเจน ความไวต่อแรงเฉือน และรูปแบบการทำความสะอาด ดังนั้นจึงควรอยู่ก่อนใบเสนอราคาใดๆ ในภาชนะ

• การถ่ายโอนมวลเชิงปริมาตรต้องแสดงให้เห็นในสเกลที่ใหญ่ที่สุด ไม่ใช่คาดการณ์จากภาชนะแก้วขนาด 10 ลิตร
• กำลังไฟฟ้าเข้าต่อปริมาตรและความเร็วปลายใบพัดจะกำหนดปริมาณแรงเฉือน และไม่สามารถใช้แทนกันระหว่างผู้จำหน่ายได้
• ลูปฟีด ค่า pH และออกซิเจนละลายน้ำต้องมีการหมุนเวียนเพียงพอสำหรับฟีดแบทช์ที่มีความหนาแน่นสูงและเพื่อการกำซาบ
• การฆ่าเชื้อและการทำความสะอาดต้องได้รับการตรวจสอบความถูกต้อง เนื่องจากเครื่องปฏิกรณ์ชีวภาพที่ไม่สามารถทำความสะอาดได้อย่างน่าเชื่อถือจะกลายเป็นแหล่งปนเปื้อนที่มีหางยาว

ในระดับนำร่อง คำถามที่ตรงไปตรงมาไม่ใช่ตัวเลือกใดที่ทันสมัย ​​แต่ตัวเลือกใดที่จะคงอยู่ในไทม์ไลน์ทางคลินิก รถไฟแบบใช้ครั้งเดียวสามารถวิ่งได้ภายในเวลาหลายเดือน โดยปกติแล้วรถไฟสแตนเลสจะใช้เวลาหนึ่งปีหรือมากกว่านั้น บวกกับอาคารที่เตรียมไว้โดยรอบด้วย

ถังหมักกวนแบบกลไกสเตนเลสสตีลขนาดนำร่อง ถังหมักสเตนเลสสตีลขนาดนำร่องสำหรับการเพาะจุลินทรีย์ พร้อมการฆ่าเชื้อในแหล่งกำเนิดและการควบคุมอุณหภูมิ, pH, ออกซิเจนละลายน้ำ, การกวน และการเติมอากาศด้วยหน้าจอสัมผัส ดูผลิตภัณฑ์ →

ไม่ว่าจะเลือกเส้นทางใด นักบินลื่นไถลควรใช้ตรรกะเครื่องมือวัดเดียวกันกับรถไฟเชิงพาณิชย์ เนื่องจากการถ่ายทอดเทคโนโลยีเป็นการเปรียบเทียบข้อมูล ไม่ใช่ความตั้งใจ

ปลายน้ำ: ที่ซึ่งต้นทุนและความประหลาดใจมุ่งความสนใจไปที่

การประมวลผลขั้นปลายมักจะมีต้นทุนสินค้าส่วนใหญ่สำหรับโปรตีนบำบัด และเป็นที่ที่ความประหลาดใจในการขยายขนาดปรากฏขึ้นเป็นอันดับแรก

ข้อจำกัดการผูกในชุดดาวน์สตรีมส่วนใหญ่ไม่ใช่คอลัมน์ คือปริมาตรของบัฟเฟอร์ที่โรงงานสามารถเตรียมได้ และเวลากักเก็บที่ผลิตภัณฑ์จะทนได้ในขณะที่รอ

การชี้แจงสมควรได้รับความสนใจเป็นพิเศษ เนื่องจากการตัดสินใจเก็บเกี่ยวจะลดหลั่นกันทั่วทั้งขบวน เครื่องหมุนเหวี่ยงแบบแยกจานจะจัดการกับของแข็งปริมาณสูงที่บรรจุในขนาดที่กะทัดรัดแต่ทำให้เซลล์เกิดแรงเฉือน การกรองเชิงลึกมีความอ่อนโยนกว่าและปรับขนาดได้ง่ายกว่า แต่ใช้สื่อและเพิ่มต้นทุนแบบใช้แล้วทิ้ง หลายโปรแกรมใช้การรวมกัน และควรเลือกตัวเลือกโดยมีฟีดสตรีมอยู่ในมือ แทนที่จะเลือกจากการตั้งค่าทั่วไป

เครื่องหมุนเหวี่ยงกองดิสก์แนวตั้งสำหรับการแยกของแข็งและของเหลว เครื่องแยกแผ่นเรียงแนวตั้งความเร็วสูงสำหรับการชี้แจงสารสกัดสมุนไพรและน้ำซุปหมัก พร้อมส่วนสัมผัสที่ทำจากสแตนเลสและการปล่อยของเหลวชี้แจงอย่างต่อเนื่อง ดูผลิตภัณฑ์ →

ขั้นตอนโครมาโตกราฟีจะระบุโดยปริมาตรเรซินและความสูงของฐาน แต่ขีดจำกัดในทางปฏิบัติจะปรากฏในการเตรียมบัฟเฟอร์ ความจุของถัง และเวลาที่คอลัมน์อาจอยู่ระหว่างการชะล้างและการทำความสะอาด ขีดจำกัดเหล่านั้นอยู่ในคำอธิบายกระบวนการก่อนที่จะสั่งการลื่นไถล

การขยายขนาดและการถ่ายทอดเทคโนโลยี: กำหนดตามกลไก

การขยายขนาดจะทำงานเมื่อมีการเข้าใจพารามิเตอร์ที่ควบคุมคุณภาพในเชิงกลไก ดังนั้นจึงสามารถสร้างใหม่ได้ในภาชนะอื่น แทนที่จะคัดลอกเป็นตัวเลข

พารามิเตอร์ที่เคลื่อนที่ได้ดี ได้แก่ เวลาการผสม สัมประสิทธิ์การถ่ายโอนออกซิเจน กำลังไฟฟ้าเข้าต่อปริมาตร ความเร็วทิป การปอกคาร์บอนไดออกไซด์ และโปรไฟล์การป้อน รูปทรงไม่เคลื่อนที่ ดังนั้นใบพัดเดียวกันที่ความเร็วปลายเท่ากันในภาชนะที่สูงกว่าจะให้เวลาในการผสมที่แตกต่างกัน แบบจำลองการลดขนาดลงที่ผ่านการรับรองจึงเป็นทรัพย์สินที่มีประโยชน์ที่สุดที่ทีมงานกระบวนการสามารถเป็นเจ้าของได้ เนื่องจากช่วยให้สามารถทดสอบเงื่อนไขกรณีที่เลวร้ายที่สุดได้โดยไม่ต้องใช้กำลังการผลิตเชิงพาณิชย์

โดยปกติการดำเนินการทางวิศวกรรมสองครั้งจะเพียงพอที่จะยืนยันการถ่ายโอน โดยมีเงื่อนไขว่าเกณฑ์การยอมรับจะเขียนเกี่ยวกับคุณภาพของผลิตภัณฑ์ ไม่ใช่รอบค่าพารามิเตอร์ที่เกิดขึ้นในการทำงานในระดับนำร่อง เมื่อพารามิเตอร์ต้องเปลี่ยน แผงการวิเคราะห์และอาร์กิวเมนต์ความสามารถในการเปรียบเทียบจะมีเหตุผลประกอบ

การเลือกอุปกรณ์ในขั้นตอนนี้สมควรได้รับความเข้มงวดเช่นเดียวกับการออกแบบกระบวนการ และช่วยในการทบทวนหลักเกณฑ์ในทางปฏิบัติที่แยกระบบการหมักที่เป็นประโยชน์ออกจากระบบที่ยาก รายการตรวจสอบที่มีโครงสร้างสำหรับ การเลือกอุปกรณ์การหมักทางชีวภาพ ครอบคลุมเครื่องมือวัด ความสะอาด และเอกสารประกอบได้ในขั้นตอนเดียว

ระบบถังหมักชีวภาพแบบกำหนดเองสำหรับ HMO ระบบการหมักที่ปรับแต่งได้ตั้งแต่ห้องปฏิบัติการไปจนถึงระดับอุตสาหกรรม ด้วยการออกแบบที่ปลอดเชื้อและการควบคุมอุณหภูมิ, pH, ออกซิเจนที่ละลายในน้ำ และการกวนแบบเรียลไทม์สำหรับการผลิตจุลินทรีย์ ดูผลิตภัณฑ์ →

แผนงานการพัฒนาและจุดที่มีความมุ่งมั่นด้านทุน

โปรแกรมชีววิทยาผ่านประตูที่จดจำได้ห้าประตู และข้อผูกพันด้านอุปกรณ์ที่ใหญ่ที่สุดมักจะลงนามในวันที่สองและสาม ก่อนที่ข้อมูลสำคัญจะเกิดขึ้น

ขีดความสามารถนำร่องที่สร้างขึ้นเร็วเกินไปถือเป็นทุนที่ไม่ได้ใช้งาน ขีดความสามารถนำร่องที่สร้างขึ้นช้าเกินไปถือเป็นการทดลองล่าช้า รถไฟแบบยืดหยุ่นที่สามารถนำกลับมาใช้ใหม่ได้มักจะมีค่าใช้จ่ายน้อยกว่าความผิดพลาดอย่างใดอย่างหนึ่ง

โปรแกรมที่รวมการดำเนินงานหลายหน่วยไว้ภายใต้ขอบเขตทางวิศวกรรมเดียวมีแนวโน้มที่จะทำให้การทดสอบเดินเครื่องสั้นลง เนื่องจากกิจวัตรการวางท่อ เครื่องมือวัด และการทำความสะอาดได้รับการกระทบยอดโดยทีมเดียว โครงการหมักแบบผสมผสานที่จัดส่งเป็นแพ็คเกจเดียวเช่นนี้ การอ้างอิงโครงการหมักชีวภาพ แสดงให้เห็นว่าอุปกรณ์นำร่องและอุปกรณ์การผลิตสามารถแบ่งปันปรัชญาการควบคุมตั้งแต่เริ่มต้นได้อย่างไร

คุณภาพ GMP และเอกสารประกอบ

ในการผลิตสารชีวภาพ เอกสารประกอบอุปกรณ์เป็นส่วนหนึ่งของการยื่นตามกฎระเบียบแทนที่จะเป็นส่วนพิเศษหลังการขาย

• ใบรับรองวัสดุตามมาตรฐาน EN 10204 3.1 สำหรับชิ้นส่วนที่สัมผัสผลิตภัณฑ์ สามารถตรวจสอบย้อนกลับไปยังหมายเลขความร้อน
• การตกแต่งพื้นผิวที่ 0.4 ไมครอน Ra หรือละเอียดกว่าบนพื้นผิวสัมผัสของผลิตภัณฑ์ ตรวจสอบโดยการวัดแทนที่จะอ้างสิทธิ์
• การตรวจสอบการทำความสะอาดและการฆ่าเชื้อ รวมถึงการทดสอบความครอบคลุมและการตรวจสอบการระบายน้ำ
• การควบคุมความสมบูรณ์ของข้อมูลสอดคล้องกับ 21 CFR ส่วนที่ 11 และ EU ภาคผนวก 11 สำหรับบันทึกแบบแบตช์อิเล็กทรอนิกส์
• แพ็คเกจคุณสมบัติที่สมบูรณ์: โปรโตคอล FAT, SAT, IQ และ OQ พร้อมรายงานที่ดำเนินการ
• การแจ้งเตือนการเปลี่ยนแปลงการควบคุม ดังนั้นการแก้ไขซัพพลายเออร์จะไม่กลายเป็นส่วนเบี่ยงเบนที่ไม่ได้รับการรายงาน

ขอแพ็คเกจเอกสารก่อนลงนามใบสั่งซื้อ ไม่ใช่หลังจากการทดสอบการยอมรับจากโรงงาน

สิ่งเหล่านี้ไม่มีอะไรสวยงาม และทั้งหมดได้รับการตรวจสอบแล้ว เรือที่มีการเชื่อมที่สวยงามและไม่มีการตรวจสอบเลขความร้อนถือเป็นข้อค้นพบที่รอการเขียน

คำถามที่พบบ่อย